Побег из Уханя

Вирусы сбегают даже из самых защищенных лабораторий, потому что человек есть человек.

В конце декабря 2019 года в китайском городе Ухане, 15-миллионной столице провинции Хубей, разразилась эпидемия атипичной пневмонии. Как быстро стало ясно, речь шла о коронавирусе, или, точнее, бета-коронавирусе. А если еще точнее — о сарбековирусе, бета-коронавирусе, вызывающем SARS-подобное заболевание*.

Два бета-коронавируса, хорошо известные людям, это OC43 и HKU1. Они вызывают (в числе прочих) обычную простуду. Также бета-коронавирусами являются SARS-CoV и MERS-CoV, они перескочили на человека недавно, в 2002 и 2012 году соответственно.

30 декабря образцы нового вируса получил Уханьский институт вирусологии (УИВ). По счастливому совпадению, эти образцы попали в правильное место: Уханьский институт — крупнейший в Китае центр по изучению коронавирусов, а его база данных коронавирусов — крупнейшая в мире. В тот самый день, когда институт получил образец нового вируса, эта электронная база данных вдруг была переименована, а потом (или практически тут же) удалена из доступа. При попытке ее скачать обнаруживается пустой файл.

УИВ обладает первоклассным оборудованием, которое позволяет расшифровать геном коронавируса максимум за два дня. Однако институт не спешил. Геном нового вируса был опубликован лишь 10 января, и не Уханьским институтом, а Шанхайским общественным медицинским клиническим центром.

Через день после этой публикации, 12 января, Шанхайский центр был закрыт, а Уханьский тоже объявил о расшифровке генома вируса и официально передал его в Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ).

Вирусологи обычно называют новые вирусы по месту происхождения. Так появились «вирус Зика», «лихорадка Западного Нила», «марбургский вирус», «вирус Эбола» и т.д. По аналогии легко было себе представить, что новый вирус будет называться уханьским. Однако ВОЗ в середине февраля 2020 года назвала вирус иначе. Она назвала его SARS-CoV2 — сложным именем, которое предполагало его родство с предыдущим SARS-CoV1, а сама болезнь получила название COVID-19. Названия «уханьский вирус» и тем более «кунг-флю», вызвавшие недовольство компартии Китая, очень быстро были объявлены расистскими и выведены из употребления. Некоторое время ими еще пользовался президент Трамп, а потом все стали говорить «ковид», а в России — еще и «корона».

С самого начала Китай, ВОЗ и крупнейшие вирусологи мира объявили, что эпидемия имеет естественное происхождение. В их объяснениях речь шла о вирусе, носителями которого были летучие мыши. Потом он перешел на какое-то животное (им называли панголина), а с этого животного — на человека. Это случилось на мокром рынке** в китайском городе Ухане. Китайцы — они ведь вечно едят бог знает что…

Это было вполне правдоподобное объяснение. Именно так, например, перешел на людей в 2002-м уже упомянутый SARS-СоV, и это тоже произошло в Китае. Тогда вирус с летучих мышей перескочил на циветт, циветту продали на мокром рынке, и понеслось.

То же самое произошло с другим коронавирусом, MERS, в 2012-м в Саудовской Аравии, только MERS перешел с летучих мышей на верблюдов.

Но ни MERS, ни SARS не привели к глобальной эпидемии — они плохо передаются от человека к человеку. Так, спайк-белок SARS1 связывается с человеческим рецептором ACE2 в 10–20 раз хуже, чем это делает «ковидный» SARS2.

Смертность от обоих вирусов очень высока. У MERS она достигает 30%, у SARS — около 10%, причем те, кому за 60, страдают гораздо серьезней. Среди этой категории населения смертность — 50%. Против MERS начали делать вакцину, потому что Саудовская Аравия — страна богатая, против SARS прививки не делали, потому что вирус исчез: как уже говорилось, он не был оптимизирован под связь с человеческими рецепторами.

SARS-CoV1 и наш SARS-CoV2, который вызывает ковид, идентичны на 80%, что для вируса не очень много (они быстро эволюционируют), но ученые быстро нашли куда более близкого родственника SARS2. 3 февраля 2020 д-р Ши Чженьли из Уханьского института вирусологии и ее коллеги опубликовали в Nature статью, в которой говорилось, что в морозильниках института обнаружился вирус, который на 96,2% совпадал с вирусом SARS-CoV-2.

Этот вирус д-р Ши и ее коллеги добыли в полутора тысячах километрах от Уханя, в пещерах в провинции Юннань, в 2013 году. Это был вирус летучих мышей-подковоносов Rhinolophus Affinis.

Пещера называлась Тон Гуан, и вирус назвали RaTG13. Геном RaTG13 и SARS2 различаются на 3,8%, и это довольно большая разница. В естественном мире это означало бы, что оба вируса имели последнего общего предка 20–50 лет назад.

Вирусолог д-р Петер Дашек объяснил известному научному журналисту Дональду МакНилу, что нет ничего странного в том, что Уханьский институт так быстро нашел RaTG13. В его морозильниках хранились сотни вирусов, многие из них — включая RaTG13 — даже не были полностью секвенированы. Вместо этого у них был секвенирован только один ген, RdRP, который редко меняется и служит в генных банках чем-то вроде закладки. После начала эпидемии ученые начали искать по сусекам, увидели, что RdRP RaTG13 похож на SARS-CoV-2, разморозили его и секвенировали до конца.

Д-р Дашек знал, о чем говорил.

Помимо всех своих бесчисленных регалий, он был президентом EcoHealth Alliance — негосударственной НКО, озабоченной прежде всего новыми потенциальными эпидемиями, угрожающими человечеству из-за его хищнического наступления на природу и сокращения естественной среды обитания человека. Одной из главных зон риска, с точки зрения д-ра Дашека, являлся стремительно уничтожающий эту среду Китай, а одной из самых проблемных тем были коронавирусы летучих мышей.

Д-р Дашек неоднократно предупреждал о возможности пандемии, развивающейся именно по такому сценарию. С целью ее предотвращения EcoHealth Alliance получил с 2014 по 2019 год от NIH (National Institute of Health) $3 748 715.

Проект д-ра Дашека был посвящен «пониманию риска возникновения эпидемии коронавируса летучих мышей» в Китае.

«Новые зоонозные CoV, происходящие от летучих мышей, — гласила одна из его заявок, — являются существенным риском… Мы нашли, что летучие мыши в южном Китае обладают экстраординарным разнообразием вирусов типа SARSr-CoVs. Некоторые из них используют человеческие рецепторы ACE2 для того, чтобы проникнуть в клетку и инфицировать гуманизированных мышей, вызывая болезнь, подобную SARS… Люди, живущие рядом с местами обитания летучих мышей, являются главной группой риска».

Одной из коллег д-ра Дашека была д-р Ши Чженьли, вирусолог высочайшего уровня, руководившая исследованиями коронавирусов летучих мышей в УИВ и носившая поэтому прозвище «женщина — летучая мышь». Именно УИВ выполнял львиную часть полевой работы. Именно его исследователи лазали по пещерам в Юннани, добывая там образцы вирусов из помета летучих мышей.

Это был поразительный случай научного предвидения. Д-р Дашек предупреждал. Он умолял. Указывал. Он сообщал, что коронавирусы летучих мышей, живущих в Китае, могут вызвать невиданных масштабов эпидемию из-за своего сродства с человеческими ACE2-рецепторами.

И они вызвали эпидемию.

«Этот проект преследует цель понять, какие факторы позволяют животным коронавирусам эволюционировать и перескочить на человеческую популяцию путем изучения разнообразия вирусов в критической группе животных (летучие мыши) и мест высокого риска возникновения (рынки, где продается дикая живность) в горячей точке возникновения болезней (Китай)», — писал д-р Дашек.

Поразительно. Д-р Дашек предупреждал: коронавирус, летучие мыши, рынок, Китай. И это оказалось так — коронавирус, летучие мыши, рынок, Китай.

«Конспирологические бредни»

Немудрено, что при таких условиях теория искусственного происхождения вируса была беспощадно высмеяна.

20 февраля 2020 года на сайте virological.org появилась статья, подписанная рядом ведущих мировых вирусологов. Она называлась The proximal origin of SARS-CoV-2, и ее главным автором был Кристиан Андерсен из Scripps Institute. «Мы не верим в правдоподобность какого-либо типа лабораторного сценария», — заявляли авторы. Вскоре статья была перепечатана в Nature.

Спустя несколько дней, 19 февраля 2020-го, в Lancet появилось еще более решительное заявление. «В порядке солидарности мы строго осуждаем конспирологические теории, предполагающие, что COVID-19 появился неестественным путем, — писали ученые. — Мы хотим, чтобы вы, научные и медицинские профессионалы Китая, знали, что мы вместе с вами в вашей борьбе против вируса».

Подписанты были настолько солидарны с китайскими коллегами, что к тексту письма приложили китайский перевод. В общем-то, коллективные письма, которые сурово осуждают, всемерно поддерживают и выражают глубокую солидарность, — это не лучший способ делать науку. Особенно если учесть, что солидарность выражали с тем самым Китаем, власти которого только что потребовали право на изучение любой научной статьи о вирусе до ее публикации.

В результате был быстро сформирован «научный консенсус», такой же незыблемый, как в случае глобального потепления. А именно: вирус в Ухане появился естественным путем, он перескочил с летучей мыши на промежуточного носителя или сразу на человека, как об этом и предупреждал д-р Дашек. Любой, кто думает иначе, — конспиролог, сторонник теории заговора, поклонник шапочек из фольги, Qanona и чипизации.

Когда речь заходила об искусственном происхождении вируса, заголовки в американских массмедиа начинали напоминать передовицы газеты «Правда», громящей вейсманистов-морганистов. «Правые продолжают настаивать на клеветнических мифах о происхождении COVID-19», — писала The Washington Post. «Сенатор Том Коттон повторяет маргинальную теорию о происхождении коронавируса» и «пропагандирует теорию заговора, высмеянную настоящими учеными», — заявляла The New York Times. «Вершина безответственности для публичного лица», — негодовало CNN. Факт-чекеры называли теорию лабораторной утечки «развенчанной» и «клеветнической», научные журналы отказывались печатать статьи сомневающихся, Facebook сносил посвященные ей посты, взяв на себя роль верховного арбитра в научном споре, а внимательный читатель мог заметить, что по какому-то странному совпадению каждый, кто осмеливался предположить, что вирус сбежал из лаборатории, почему-то в описании СМИ превращался в того, кто утверждает, что вирус — это китайское биооружие, а это, согласитесь, большая разница. Было даже странно, что за отрицание естественного происхождения ковида не введена уголовная ответственность.

Короче: о том, что вирус сбежал из лаборатории, твердили только невежды, конспирологи и президент Трамп.

В ноябре 2020 года все закончилось — любитель теорий заговора Трамп с треском проиграл выборы. В Белый дом пришел новый президент. Он выслушал доклад команды, созданной Трампом для доказательства его антинаучных бредней, и немедленно ее распустил.

В Китай прибыла миссия ВОЗ — по счастливому совпадению, практически одновременно с инаугурацией нового президента США. Миссия побывала в больницах, на рынках, в Уханьском институте вирусологи и в соседнем Уханьском центре контроля над болезнями, где ученые тоже занимались коронавирусами и который расположен в нескольких сотнях метрах от мокрого рынка.

После месяца исследований комиссия отвергла сценарий лабораторной утечки как невероятный. Единственным американским членом комиссии был уже упомянутый нами д-р Питер Дашек, специалист по коронавирусам, летучим мышам, рынкам, Китаю и зоонозным эпидемиям, возникающим из-за хищнического уничтожения человеком естественных сред обитания.

Где промежуточный носитель?

Удивительное дело, но именно после комиссии ВОЗ у «научного консенсуса» о теории естественного происхождении вируса начались большие проблемы.

Во-первых, выяснилось, что комиссия ВОЗ никакими исследованиями не занималась, две недели сидела на карантине, и все свелось к гостевому пиар-туру с заученными ответами на вопросы. Институт не допустил комиссию не то что к своим лабораторным журналам, но и даже к той самой базе данных, которая была у него раньше в публичном доступе и так скоропостижно исчезла в районе 30 декабря. Вместо этого институт заверял комиссию: мамой клянемся, утечек не было! И добрые ученые из ВОЗ решили, что это исчерпывающее научное объяснение.

Подобное вызвало шок. «Они даже тех, кто специально приехал в Китай, чтобы их отмыть, — а миссия приехала концы в воду спрятать — не пускали особенно никуда», — замечает известный американский вирусолог Константин Чумаков, сын великого Михаила Чумакова, привившего весь СССР от полиомиелита.

Однако даже это — полбеды.

Беда — главная — заключалась в том, что именно после отчета комиссии ВОЗ стало ясно: за год ни китайские зоологи, ни вирусологи, ни госбезопасность, ни комиссия ВОЗ, наконец, не смогли найти того самого гипотетического промежуточного животного, на которое перескочил вирус от летучих мышей.

Миссии ВОЗ также пришлось констатировать, что Уханьский рынок не был местом возникновения вируса. Многие из первых пациентов не имели к нему отношения. А все образцы SARS2, собранные на рынке, были именно человеческим SARS2, без какого-либо следа животных.

Это выглядело очень странно.

К примеру, во время эпидемии первого SARS то, что промежуточным носителем была циветта, доказали в течение четырех месяцев, хотя Китай тогда был гораздо хуже готов к подобным эпидемиям (например, секвенирование SARS заняло много времени). Собственно, именно после вспышки первого SARS в Китае и началось стремительное развитие вирусологии. Компартия была недовольна медлительностью и беспомощностью реакции на SARS и решила следующую эпидемию встретить во всеоружии. (Да, а верблюд как передатчик MERS был идентифицирован через девять месяцев.)

Сценарий, о котором Китай заявил еще в январе 2020 года, — коронавирус летучих мышей перепрыгнул на какое-то промежуточное животное (предполагали панголина), а панголина продали на рынке в Ухане — оказался неверен. Никакого промежуточного животного — ни панголина, ни куницы, ни барсука — не обнаружилось, а сам вирус возник не на рынке.

Вы скажете, невелика беда. Вероятно, вирус сразу перескочил с летучей мыши на человека.

Только у этой гипотезы есть целый ряд недостатков, начиная с того, что летучие мыши не заражаются SARS2.

«Если SARS2 перепрыгнул с летучих мышей на людей одним прыжком и с тех пор не очень-то и менялся, он должен по-прежнему хорошо заражать летучих мышей. А этого нет», — писал научный журналист Николас Вейд в своей статье, после которой о лабораторной утечке наконец заговорили, эта работа пробила омерту истеблишмента, и доводам из нее мы тут будем следовать часто и много. Несмотря на то что Вейд работал и в Nature, и в Science, и в The New York Times, ему пришлось опубликовать свою статью в куда менее известном издании — в The Bulletin of the Atomic Scientists.

Статья Вейда, в свою очередь, опиралась на ряд работ, первой из которых следует назвать блестящую статью Юрия Дейгина (Yuri Deigin), канадско-российского бизнесмена, чей стартап Youthereum Genetics занимается генными терапиями. Затем с Дейгиным связалась итальянский микробиолог Россана Сегрето, и они вместе опубликовали одну из первых пробившихся в рецензируемые журналы статей, посвященную возможности лабораторной утечки.

Вскоре Дейгин и Сегрето объединились с широкой группой единомышленников, создавшей в интернете закрытую группу DRASTIC. Энтузиасты DRASTIC (среди них были китаец, австралиец, индус — молекулярные биологи, биоинформатики и т.д.) начали понемногу, по крупицам восстанавливать то, что произошло в Ухане (так же, как Bellingcat восстанавливала то, что произошло с рейсом MH17).

Так вот, — возвращаясь к летучим мышам и ковиду, — ученые протестировали 37 разновидностей летучих мышей: S-белок SARS2 очень плохо связывался с ACE2-рецепторами в 8 из них, и плохо — в остальных 29. Изо всех протестированных животных S-белок коронавируса лучше всего связывался с человеческим ACE2. Он был прямо-таки оптимизирован под человеческий ACE2.

Кроме этого непреодолимого недостатка, у гипотезы о том, что вирус перескочил с летучей мыши на человека, есть ряд других. Например, эпидемия вспыхнула на рынке в Ухане, а место, где был обнаружен ближайший родственник SARS2, находилось за 1500 км — в Юннани. Если кто-то заразился SARS2 в пещере в Юннани, то непонятно, как он проехал эти 1500 км, не распространив вокруг себя заразу. Да и мыши в то время, когда состоялось первичное заражение, — в сентябре-октябре — должны были уже спать.

Вы можете на это возразить, что вирусы летучих мышей не все изучены и вполне вероятно, что какой-то из вирусов жил поближе. Это разумное возражение. Однако Rhinolophus Affinis, в которой был обнаружен RaTG13, в провинции Хубей не водится вообще. Коронавирусы обитающих в Хубее летучих мышей после начала пандемии изучались вдоль и поперек, и все они отстоят от SARS2 гораздо дальше, чем RaTG13. В любом случае, эти мыши не водятся в городе — до ближайшего места их обитания надо ехать десятки километров.

Таким образом, прошло полтора года, и стало ясно, что первоначальная версия распространения вируса не имеет отношения к действительности.

Промежуточного животного не было. Летучих мышей на Уханьском рынке не продавалось. Сам рынок не был местом зарождения вируса — он был просто местом, где тот размножился благодаря идеальным условиям. А ближайший описанный родственник SARS2 находился за 1500 км от города в летучих мышах, которые в момент первого заражения уже впали в зимнюю спячку.

Было ли еще какое-то место, откуда мог появиться вирус в Ухане?

Ответ — да. Это Уханьский институт вирусологии, специализировавшийся на генетической манипуляции коронавирусами и обладавший самой громадной не только в Китае, но и во всем мире их коллекцией.

Был в этой коллекции и RaTG13. Более того, DRASTIC доказала, что этот вирус находился вовсе не в холодильниках института, как уверяли д-р Дашек и д-р Ши Чженли. Он был описан д-ром Ши еще в 2016 году, только в этой статье он назывался RaBtCoV/4991. Один из членов DRASTIC раскопал две китайские диссертации, в которых рассказывалось, что этот вирус был собран после того, как в апреле 2012 года шестеро местных шахтеров, добывавших в этой пещере помет летучих мышей, заразились и заболели болезнью с симптомами COVID-19. Трое из них умерли. А всего д-р Ши и ее коллеги собрали в этих пещерах 8 разновидностей вирусов, из них до сих пор опубликована информация только об одной.

Если представить себе, что наш вирус — потомок RaTG13, то тогда сразу несколько вопросов, неразрешимых в рамках теории естественного происхождения, решаются легко и просто.

Транспортным средством, которое переместило RaTG13 из юннаньских пещер в Ухань, были вирусологи, которые брали пробы. А промежуточным животным, на котором эволюционировал вирус, были культуры человеческих клеток и гуманизированные лабораторные мыши, то есть мыши, в легкие которых были вставлены кусочки ДНК, благодаря чему мыши обзаводятся человеческими ACE2-рецепторами.

В заявке д-ра Дашека справедливо указывалось, что первыми заболеть новым коронавирусом должны «люди, живущие близко к месту обитания летучих мышей». В данном же случае, как мы видим, первыми заболели не те, кто жил близ пещеры в Юннани. Первыми заболели те, кто жил возле УИВ. Более того, по удивительной случайности, замечает д-р Стивен Кей, первые обращения в госпитали наблюдались в основном вдоль линии метро, которая соединяла Уханьский институт и международный аэропорт.

Д-р Дашек

Как уже отмечалось, Уханьский институт сражался на переднем крае борьбы против возможного распространения коронавирусов летучих мышей в человеческой популяции, вызванной хищнической эксплуатацией природных ресурсов и сокращением среды обитания.

Какими именно средствами боролись ученые?

У нас есть ответ на этот вопрос. Он содержится в тех самых заявках д-ра Дашека, на основании которых он ежегодно получал около $600 тыс. от NIH. Некоторая часть этих денег доставалась Уханьскому институту, который в данном случае выступал по отношению к EcoAlliance как китайский дешевый сборщик по отношению к западному заказчику. EcoAlliance получала все деньги (90%, если точнее), а китайцы пахали.

«Модели эпидемического потенциала, — гласит одна из заявок, — будут экспериментально проверены с помощью обратной генетики, псевдовирусов, экспериментов по связыванию с рецепторами, а также экспериментов по заражению вирусом клеточных культур разных видов и гуманизированных мышей». Мы будем использовать данные по секвенированию S-белка, технологию инфекционных клонов [KC2], а также инфекционные эксперименты in vitro и in vivo», — уточняет вторая заявка.

Иначе говоря, д-р Дашек и д-р Ши занимались на деньги американских налогоплательщиков тем видом исследований, который называется gain of function — усиление функций.

Говоря простым языком, чтобы доказать, что вирусы могут быть опасны, они делали с ними все, что могло сделать их опасными.

Например, засевали ими клеточные человеческие культуры, отбирали те вирусы, которые хорошо размножились, и засевали снова и снова, тем самым тысячекратно ускоряя естественную эволюцию. Создавали вирусы-химеры, соединяя основу (backbone) одного вируса со вставками, которые должны были обеспечить максимальную заражаемость. Снова прогоняли эти вирусы-химеры через человеческие клетки (in vitro) и гуманизированных мышей (in vivo). И т.д.

Только в 2019 году американские налогоплательщики выделили на этот прорывной научный труд $661 980. А всего с 2014 года д-р Петер Дашек получил на проект $3 748 715. Назывался он Understanding the Risk of Bat Coronavirus Emergence — «Понять риск возникновения коронавируса от летучих мышей».

Проект, можно сказать, увенчался успехом. Мы сейчас все этот риск понимаем.

ACE2-рецепторы

Если предположить, что SARS2 создан в рамках gain of function, это легко позволяет объяснить несколько уникальных особенностей его строения.

Первой из этих особенностей является то, что SARS2 оптимизирован под человеческий ACE2.

Напомним, что вирус — любой вирус — залезает в клетку через не предназначенный для этого вход. Как вор-домушник, он лезет в окно, или форточку, или дымоход, хотя дымоход создан вовсе не для того, чтобы по нему заходить в дом. В случае коронавирусов таким входом является ACE2 (angiotensin-converting enzime2), он же ангиотензинпревращающий фермент 2. Это мембранный белок, который сидит на клетках легких и вообще-то регулирует кровяное давление.

S-белок коронавируса влезает в ACE2, как отмычка в замочную скважину. Потом часть этого белка, оставшаяся снаружи (мы еще до этого дойдем), отсекается, вирус впрыскивает свой генный материал в клетку и заставляет всю сложнейшую клеточную механику работать на себя, производя все и новые и новые копии вируса.

Фишка тут в том, что SARS2 был с самого начала удивительно оптимизирован под человеческие ACE2-рецепторы — в 10–20 раз лучше SARS1!

Он настолько хорошо умеет связываться с человеческим ACE2, что с момента своего возникновения эволюционировал довольно мало: только недавно стали появляться штаммы, обладающие хоть сколько-нибудь заметно большей заразностью.

Это очень странно! Вирус, перескочивший на новый вид, обычно вначале не очень приспособлен к новому носителю и быстро эволюционирует. Например, первый SARS, попав в человеческую популяцию, менялся довольно сильно. А SARS2, несмотря на широчайшее распространение и огромный потенциал для мутаций, почти не меняется. Ему незачем — он и так совершенен.

Это нечаянное совершенство, конечно, могло возникнуть и естественным путем. Эволюция выстрелила, зажмурившись, и с первого раза попала в яблочко. Но гораздо проще предположить, что S-белок SARS2 оптимизирован под человеческий ACE2 потому, что он прошел долгий процесс оптимизации в лаборатории на человеческих клетках и гуманизированных мышах.

«Сторонники теории побега из лаборатории шутят, что конечно, SARS2 инфицировал промежуточный вид перед тем, как перепрыгнуть к человеку, и этот промежуточный вид был гуманизированные мыши из Уханьского института вирусологии», — замечает Николас Вейд.

Тем более что это ровно тот вид gain of function, которым занималась д-р Ши. Вместе с Ральфом Бериком она «учила» коронавирусы, как можно лучше атаковать ACE2 рецепторы гуманизированных лабораторных мышей.

Фуриновый сайт

Аргумент относительно ACE2 может показаться натянутым — мало ли каковы причуды эволюции. «Приспособить шип — это поменять парочку аминокислот, — говорит Константин Чумаков, — это несложно». Так что необыкновенная оптимальность SARS2 могла случиться и естественным путем.

Куда сложнее выдвинуть тот же аргумент относительно фуриновой вставки, она же — furin cleavage site.

Поглядим на нее вместе с Юрием Дейгиным и Николасом Вейдом и для начала объясним, что это за зверь.

Знаменитый шип, S-белок коронавируса, состоит из двух субъединиц. Одна часть S-белка (S1) распознает белок ACE2 — тот самый, с которым и связывается вирус. А вторая часть (S2) помогает уже связанному с клеткой вирусу слиться с мембраной клетки.

После того как это произошло, вирус впрыскивает свой геном в клетку, и клетка, вместо того чтобы обслуживать организм, начинает обслуживать своего нового хозяина — вирус. Чтобы это произошло, S1 и S2 должны быть разделены с помощью некоего механизма.

Этого механизма у вируса нет, потому что у него почти ничего своего нет, кроме цепочки нуклеотидов и оболочечных белков. Вирус тем и живет, что заставляет работать на себя механизмы клетки. А вот в клетке такие механизмы есть. В частности, в ней есть фермент фурин, который выполняет роль молекулярного ножа. Он режет белки там, где нужно.

А где нужно? Для этого есть инструкция. Как только фурин видит последовательность белков «пролин — аргинин — аргинин — аланин» или PRRA, он режет.

Цепочка «пролин — аргинин —аргинин — аланин» — это, в переводе с белкового языка на человеческий, надпись «режь здесь».

«О том, что фуриновый сайт делает почти любой вирус более смертоносным, вирусологи догадались еще в 1992 году, — пишет д-р Стивен Кей. — В литературе описано по крайней мере 11 экспериментов gain-of-function, связанных с добавлением фуринового сайта, и одним из авторов этих статей является Ши Чженьли».

И что вы думаете? Фуриновый сайт — надпись «режь здесь», которая сидит между S1 и S2, — отсутствует у RaTG13, но есть у SARS2.

Как мог этот SARS2 заполучить этот сайт?

Конечно, он мог возникнуть сам собой. Но это малоправдоподобно. Четыре аминокислоты — это 12 нуклеотидов, расположенных в правильном порядке. Это довольно сложная фраза на белковом языке.

Конечно, в процессе эволюции природа сочиняет и еще более сложные фразы. И если бы речь шла о какой-то новой, не имеющей аналогов комбинации, то мы бы могли с уверенностью сказать, что это результат эволюции.

Но фуриновый сайт-то как раз аналоги имел! А опыты по вставкам фуринового сайта в коронавирусы были, как мы увидим, повсеместным поветрием. Года не проходило, чтобы его не вставили. В данном случае получалось, что природа, печатая вслепую на машинке, не просто напечатала нужную фразу — она напечатала именно ту фразу, которая хранилась у экспериментатора в соседней комнате.

Разумеется, SARS2 мог заполучить фургонный сайт другим способом, а именно — рекомбинацией. Если два родственных друг другу вируса оказываются в одной и той же клетке, то они могут обменяться генетической информацией, и тогда новый вирус будет собран из кусков и «запчастей» своих предшественников. Рекомбинация для вирусов — это то же, что половое размножение для высших животных. SARS2 является бета-коронавирусом, и он мог бы заимствовать фуриновый сайт у любого другого бета-коронавируса.

Проблема в том, что ни один близкий родственник SARS2 — вообще ни один коронавирус, геном которого более чем на 40% совпадает с SARS2, — не имеет фуринового сайта. «Он им попросту не нужен, — объясняет Юрий Дейгин, — для заражения летучих мышей фуриновый сайт не требуется».

Что же остается? Gain-of-function. Ши Чженьли знала о фуриновом сайте, она работала с фуриновым сайтом, — и SARS2, в отличие от RaTG13, имеет фуриновый сайт.

Одно это уже настораживало бы.

Однако Юрий Дейгин первым заметил еще одну поразительную вещь. ДНК и РНК несут в себе генетическую информацию, которую они кодируют с помощью нуклеотидов. Нуклеотиды, собранные по три в кодон***, кодируют какую-нибудь аминокислоту. При этом нуклеотидный код имеет высокую избыточность. Ведь аминокислот всего 20, а число возможных комбинаций трех нуклеотидов — 64. Поэтому многие аминокислоты кодируются разными комбинациями.

Фишка тут в том, что разные организмы имеют разные преференции в том, что касается этих комбинаций. Они, если угодно, пользуются разными языками. К примеру, в человеческом организме аргинин обычно кодируется сочетаниями CGT, CGC или CGG. А вот коронавирусы сочетание CGG почти не используют.

Так вот — последовательность аминокислот, которая составляет фуриновый сайт у SARS2, proline-arginine-arginine-alanine, кодируется как последовательность нуклеотидов CCT-CGG-CGG-GCА.

Иными словами, SARS2 не просто имеет, в отличие от RaRG13, фуриновый сайт. Он имеет фуриновый сайт, в котором аргинин закодирован с помощью кодона, который используется коронавирусами лишь в 5% случаев, а двойная комбинация CGG-CGG не встречается нигде.

Объяснить это естественной эволюцией довольно сложно. «А вот если речь идет о бегстве из лаборатории, двойной кодон CGG не является сюрпризом. Кодон, который предпочитают человеческие клетки, постоянно используется в лабораториях. Так что тот экспериментатор, который хотел бы вставить фуриновый сайт в геном вируса и синтезировал бы последовательность нуклеотидов, порождающую PRRA, в лаборатории, скорее всего, использовал бы для этого кодоны CGG», — пишет Вейд.

«Фуриновый сайт — это smoking gun, особенно два кодона CGG, — говорит Константин Чумаков. — Если вставка произошла бы природным путем, то тогда бы речь шла о рекомбинации из вирусов, у которых фуриновый сайт уже есть, а тогда откуда там двойной CGG, если это вирус тоже летучей мыши? Это вполне согласуется с идеей, что это было сделано искусственно».

RBM и панголины

Юрий Дейгин отмечает еще одно обстоятельство — настолько странное, что я даже колебалась, включать ли его в эту статью. В отличие от двойного кодона CGG, оно теоретически может быть результатом конвергентной эволюции, и, кроме того, оно могло произойти из-за контаминации проб. Но меня терзают смутные подозрения, что именно эта странная история может быть ключом ко всему.

Дело вот в чем.

В самом начале эпидемии, как мы помним, появились предположения, что промежуточным хозяином вируса могли быть панголины — удивительно красивые и неповоротливые родственники муравьедов, сплошь покрытые чешуей.

Впоследствии эту гипотезу пришлось оставить. Не кто иной, как д-р Дашек облазил всю Малайзию и заключил, что никаких ковидоподобных вирусов у тамошних панголинов нет.

Откуда же появилась история про панголина?

Она родилась отнюдь не на пустом месте. Дело в том, что в марте-декабре 2019 года за тысячу километров от Уханя, в провинции Гуаньдун, китайская таможня перехватила несколько партий контрабандных панголинов.

Бедные зверушки, которых контрабандисты перевозили в тесных клетках, перезаражали друг друга и не смогли оправиться — хирели, чихали и погибли, несмотря на весь оказанный зоозащитниками уход. Всего погибло четыре китайских и 25 малайских панголинов.

Так вот — часть вируса, которым болели малайские (именно малайские) панголины, перехваченные в марте (именно в марте), обладала практически 100%-ным, неимоверным сходством, но не со всем SARS2, а только с небольшой его частью. А именно — с группой из 77 аминокислот, которые называются RBM — receptor binding motif, мотив связывания рецептора.

Если S-белок можно сравнить со связкой ключей, которая влезает в человеческий рецептор ACE2, то сам ключ, то есть, собственно, то самое, чем вирус цепляется, называется receptor binding domain, или RBD — домен связывания с рецептором. А Receptor Binding Motif — это, если угодно, бороздки ключа.

И вот эта бороздка ключа, состоящая из 77 аминокислот, у вируса малайских панголинов, конфискованных в Гуандуне, и у SARS2 совпадает. Или, точнее, отличался от SARS2 всего на одну аминокислоту.

А вот все остальные части панголиньего вируса отличались от SARS2 чрезвычайно!

Конечно, это снова можно объяснить естественной эволюцией. Но как бы вам это сказать? Если вы видите человека с деревянной ногой, то, конечно, вы вправе предположить, что эволюция движется неисповедимыми путями и в древности у человека и дерева был какой-то общий предок, у которого одна нога была обычная, а другая — деревянная. Но можно также предположить, что деревянная нога имеет искусственное происхождение. Эта гипотеза тоже отвечает наблюдаемым фактам.

Панголины-то, напомню, были из Малайзии. А вирус RaTG13, с которым они скрестились, был из Юннани. Логично предположить, что самое вероятное место, в котором бета-коронавирус малайского панголина и бета-коронавирус юннаньской летучей мыши могли встретиться и обменяться генетическим материалом, — лабораторный стол в Ухане.

Благо в своих статьях д-р Ши именно что описывала очень похожие манипуляции. Еще в 2007 году она заменяла RBD одного из коронавирусов летучей мыши на RBD SARS1 в рамках gain of function.

Почему я говорю об этой истории с оговоркой? По двум причинам. Во-первых, панголиний RBM был секвенирован не очень качественно. «Этот вирус вытащен всего из трех проб, и только два рида приходятся на этот RBM», — поясняет Дейгин. Во-вторых, история про полностью заимствованный у панголина RBM интуитивно противоречит утверждению о том, что S-белок SARS2 оптимизирован под поражение человеческих ACE2. Если RBM был взят у панголиньего вируса, почему он потом не менялся, когда его «пропассеровали» в гуманизированных мышах?

Один из ответов заключается в том, что он все-таки чуть-чуть менялся. «Он поменялся на одну аминокислоту, — напоминает Юрий Дейгин, — и, кроме того, в нем произошло довольно много замен нуклеотидов, то есть букв, обозначающих аминокислоту. Сами аминокислоты не менялись». Такие замены являются генетически нейтральными и как раз могли легко произойти при прохождении через гуманизированных мышей. Сейчас S-белок SARS2 лучше всех поражает ACE2 человека. На втором месте с небольшим отрывом — панголин.

Gain of function

Далеко не вся широкая публика знает, что такое gain of function и что именно ученые умеют делать с вирусами, как, в каких условиях, и зачем. Поэтому будет нелишне посвятить пару абзацев этому вопросу, тем более что это нам пригодится потом.

В течение многих десятилетий лабораторная эволюция вирусов происходила на клеточных культурах. Если вирус хотели приспособить к какому-то новому носителю, его просто высевали на клетках этого носителя (например, на человеческой клеточной линии HeLa), смотрели, как он приспосабливается, собирали чемпионов по приспособлению, отбирали и снова высевали.

Потом, в 1960-е годы, настала пора рестриктаз. Рестриктаза — это фермент, который щепит ДНК в строго определенном месте. Обычно рестриктаза узнает четыре или шесть нуклеотидов, расположенных подряд. Рестриктазы существуют в бактериях и археях, а режут они вирусы. Собственно, рестриктаза — это способ бактерии защититься от вируса. Она узнает «чужую» последовательность ДНК и машет рестриктазой, как мечом. А почему она не режет при этом свою собственную ДНК? Тут хитро: либо у бактерии такой последовательности нет, либо она ее перед боем метилирует.

С появлением рестриктазы и началась генная инженерия — у биологов появилась возможность разрезать ДНК в строго определенном месте. Именно рестриктазы сделали возможным, к примеру, появление генно-инженерного человеческого инсулина. Сейчас количество коммерчески доступных рестриктаз составляет около 800 штук. Разрезать ими можно что угодно. Вирус-химера, изготовленный с помощью рестриктаз, носит явные следы сшивки-сборки.

Однако в 2000-х годах процесс упростился. На смену рестриктазам пришли синтезаторы. Резать уже ничего не надо было. Вирусологу достаточно было набрать на клавиатуре последовательность нуклеотидов, как напечатать на машинке текст, — и машина сама ее синтезировала. После этого вирусную ДНК можно было засунуть в клетку, и она точно так же заставляла работать на себя все механизмы и производить новые и новые копии вируса.

Мы еще не умеем создавать жизнь. Но мы уже умеем создавать преджизнь — вирусы. Мы умеем печатать их на машинке.

Между прочим, именно печатание на машинке может легко объяснить